Grossesse - Trisomie 21, malformations congénitales et néonatales:nouveau test de dépistage sanguin sans danger pour le Foetus

Comme le souligne en France le rapport rendu en 2007 par la Haute autorité de santé, le diagnostic anténatal des aberrations chromosomiques, en particulier celui des aneuploidies (état d'une cellule qui ne possède pas le nombre normal de chromosomes), "vise à fournir aux femmes et aux couples qui le souhaitent les éléments d’information les plus objectifs sur le niveau de risque de maladies congénitales de la grossesse en cours. Il comprend l’ensemble des techniques qui permettent de distinguer les femmes à risque élevé, à qui un geste à visée diagnostique sera proposé, des femmes à bas risque."

Particulièrement concerné: le syndrome de Down, dénommé également trisomie 21. Cette anomalie est liée à la présence d'un chromosome 21 surnuméraire, c'est à dire que les cellules du foetus comportent trois copies du chromosome 21 au lieu de 2. Elle s'accompagne d'une altération des capacités cognitives plus ou moins sévère. Les traits physiques habituels se caractérisent par la faiblesse du tonus musculaire, une petite taille, un facies rond, une langue épaisse, des fentes palpébrales obliques et étroites, une nuque épaisse, des oreilles mal implantées, une machoire étroite, la présence d'un seul pli palmaire. Le syndrome de Down augmente le risque de certaines affections telles que des cardiopathies, des problèmes respiratoires et auditifs, la maladie d'Alzheimer, la leucémie infantile, et les affections thyroidiennes.

Un nourrisson sur 733 est  trisomique à la naissance et plus de 400.000 personnes vivent avec le syndrome de Down aux États-Unis. En France, le nombre total d'individus trisomiques est estimé à 50000. Ce nombre n'a que peu varié au cours des dernières années malgré la mise en oeuvre d'un dépistage systématique anténatal trés efficace ayant conduit, par interruption médicale de grossesse, à une diminution considérable du nombre des naissances trisomiques. En 1990, il naissait environ 1000 enfants trisomiques; en 1999, il n'en naissait plus que 355, soit une chute d'un facteur proche de 3. Néanmoins, comme l'espérance de vie des individus trisomiques augmente régulièrement et rapidement, leur nombre global varie peu. Une récente étude du CDC d'Atlanta a par exemple montré que l'espérance de vie des trisomiques est passée de 25 ans en 1983  à 49 ans en 1997. 

Aujourd'hui, le diagnostic définitif de la trisomie 21 repose sur une analyse chromosomique de cellules foetales obtenues par des procédures invasives, l'amniocentèse qui consiste à prélever du liquide amniotique à l'aide d'une fine seringue au travers de la paroi utérine, ou la choriocentèse qui consiste à prélever un échantillon de villlosités choriales (futur placenta) à l'aide d'un cathéter introduit par voie vaginale. Ces deux procédures comportent un risque de  fausse couche de l'ordre de 1%, certes faible mais significatif. La choriocentèse est généralement effectuée entre la 10ème et la 12ème semaine de grossesse, l'amniocentèse entre la 14ème et la 20ème semaine. Dans les deux cas les résultats sont disponibles au moins 2 à 3 semaines  aprés le prélèvement. 

Cependant, en raison des fausses couches qu'ils peuvent provoquer, ces examens ne peuvent être pratiqués systématiquement. Seules environ 15% des femmes enceintes, identifiées préalablement comme présentant un risque accru, y sont soumises. Sont donc concernées les femmes enceintes âgées de plus de 38 ans, celles ayant eu une grossesse précédente trisomique, celles présentant un risque accru supérieur à 1/250, tel qu'il est mesuré par les marqueurs échographique (épaisseur nucchale) et/ou sériques du 1er (PAPP A, Beta HCG)  ou du 2ème trimestre (Beta HCG, Alpha foeto protéine). Tous ces tests de dépistage sont en fait indirects et donnent lieu à des faux négatifs.

Aujourd'hui, cette démarche est assez mal acceptée par les patientes; elle présente un caractère anxiogène lié à sa complexité, à sa fiabilité encore relative, à l'étalement dans le temps du déroulement des différents tests qui conduisent au diagnostic, au risque de perte foetale.

Dans ces conditions, toute avancée méthodologique qui simplifierait la démarche diagnostique de la trisomie 21, tout en améliorant sa fiabilité et en diminuant le risque de fausse couche, améliorerait considérablement la prise en charge des grossesses. 

Un nouveau test sanguin d'analyse de l'ADN foetal circulant dans le sang maternel permettant de déterminer si un foetus est porteur du syndrome de Down ou d'autres anomalies vient d'être publié dans l'édition en ligne des Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Cet examen ne requiert qu'une simple prise de sang.

Stephen Quake, Ph.D., de l'Université de Stanford et son équipe ont trouvé le moyen d'analyser les faibles quantités d’ADN fœtal qui circulent dans le sang de la mère, permettant ainsi de rechercher les chromosomes excédentaires qui sont la signature du syndrome de Down ou d'autres anomalies néonatales. Pour cela, ils se sont servis d'échantillons de sang prélevé chez 18 femmes déjà identifiées comme ayant des grossesses normales ou trisomiques et ils en ont isolé le plasma. Ils ont alors travaillé sur les fragments d'ADN présents dans ce plasma, provenant bien sur de la mère, mais aussi pour une trés faible proportion d'entre eux du foetus

Ces fragments d'ADN comportent 25 à 30 paires de bases, une longueur suffisante pour déterminer à quel chromosome s'accorde chacun d'entre eux. En comptabilisant les fragments correspondant à chaque chromosome, ils ont trouvé que le plasma des femmes ayant une grossesse trisomique 21 contenait un plus grand nombre de fragments de DNA du chromosome 21 que celles ayant une grossesse normale. Ces résultats ont été obtenus grace à une technologie de séquençage trés performante (high throughput shotgun sequencing technology) capable d'analyser 5 millions de
séquences dans chaque échantillon de plasma et donc de mesurer toute sur- ou sous- représentation d'un chromosome chez un foetus aneuploide.

Un avantage décisif de ce test est qu'il test requiert seulement un petit échantillon de sang maternel, ce qui est bien-sûr beaucoup moins dangereux que l'amniocentèse.
Il peut également être effectué très tôt dans la grossesse, dès la cinquième semaine après la conception, et les résultats sont obtenus rapidement, aprés quelques jours. 

Le syndrome de Down constitue l'anomalie chromosomique la plus fréquente mais d'autres affections similaires pourraient également être détectées grâce à ce nouveau test. Ainsi, Le syndrome d'Edwards, causé par la présence dans le noyau des cellules d'un chromosome 18 surnuméraire  peut aussi être décelé par cette technique. Plus de 95% des foetus atteints décèdent in utero et l'incidence est estimée entre 1/6000 et 1/8000 naissances. De manière inexpliquée, la survie des foetus féminin est meilleure, d'où une prépondérance de filles trisomiques 18 observée à la naissance. Le  taux de survie est très faible: 90% des enfants décèdent avant un an en raison de
complications cardiaques, rénales, neurologiques ou de surinfection. 

Autre maladie  qui pourrait être dépistée par cette nouvelle technique: la trisomie 13 ou syndrome de Patau, due à la présence d'un chromosome 13 supplémentaire. Elle
est caractérisée par l'association de malformations cérébrales, d'anomalies oculaires, de polydactylie , de maformations viserales, en particulier cardiaques  et d'un retard psychomoteur sévère. Plus de 95% des foetus atteints décèdent in utero et l'incidence est estimée entre 1/8000 et 1/15000 naissances. Plus de 90%
des enfants décèdent avant l'age de 1 an de complications cardiaques, rénales, ou neurologiques

Au total, Quake et ses collaborateurs ont été capables d'identifier correctement 9 cas de trisomie 21 (syndrome de Down), 2 cas de trisomie 18 (syndrome d'Edwards), et 1 cas de trisomie 13 (syndrome de Patau) parmi la cohorte de 18 cas étudiés. La prochaine étape de ces travaux doit donc consister à effectuer les mêmes analyses sur un plus grand nombre de grossesses afin d'en confirmer la fiabilité. Si cela est réalisé, le test pourrait être disponible dans 2 à 3 ans.

Ce test sanguin pourrait donc constituer  le nouveau "gold standard" dans le dépistage de l'aneuploidie, proposé systématiquement et précocément à toutes les femmes enceintes. Sa généralisation permettrait de le proposer à un coût acceptable.

Des études ont mis en avant un lien entre l'autisme et les maladies mentales des parents.